Biomarcadores para el cancer

COPYRIGHT STATEMENT: Reprinted from the May/2009 issue of MLO with permission for translation into Spanish and Portuguese by Blauplanet.com from Nelson Publishing Inc. (NPI), publisher of Medical Laboratory Observer, and of the website www.mlo-online.com. MLO is a peer-reviewed journal. All clinical articles published in MLO have been reviewed by laboratory experts to ensure accuracy, thoroughness, and suitability.

Artículo original (Cancer biomarkers - a good start) escrito por el Dr. Stephen Little y publicado en Medical Laboratory Observer (MLO), mayo 2009 . Este artículo es propiedad de Nelson Publishing Inc, la empresa editora de MLO.

Traducido al castellano por Mª Cecilia López García , enero 2010 .

Biomarcadores para el cáncer

Un buen comienzo


Investigadores del cáncer e industria farmacéutica han invertido billones de dólares y millones de años de personas en la investigación para fármacos para curar el cáncer pero, a pesar de este esfuerzo colosal, el éxito hasta la fecha ha sido sólo parcial. A 2009, hay una sensación de "podría ser mejor" más que de triunfo concluyente sobre el cáncer que todo el mundo esperaría ¿Por qué es así y cómo puede mejorarse la situación?

Quizá parte del problema es el notable poder de las células cancerígenas para evolucionar en respuesta a su entorno. La industria farmacéutica es increíblemente buena desarrollando nuevos fármacos con la capacidad para matar las células cancerígenas, sin embargo, a menudo, cuando estos fármacos son administrados a un paciente hay una respuesta positiva inicialmente hasta que el cáncer muta y evoluciona en un esfuerzo para establecer una vía de evadir los efectos de la terapia.

La plasticidad del genoma del cáncer implica que no es suficiente con matar el cáncer tal y como existe en un punto en un momento determinado, sino que se necesita un enfoque dinámico que siga el cáncer a medida que gira y se mueve para escapar del efecto de la terapia y asediarlo hasta que hasta la última célula es destruida. Esto es, por supuesto, más fácil de decir que de hacer.

Hay, sin embargo, bases para el optimismo. El Proyecto del Genoma Humano está finalizado, el Proyecto del Genoma para el Cáncer está en marcha y nuestra comprensión de cómo el cáncer funciona nunca antes ha sido mejor. A un nivel básico, hay tres tipos de cambios genéticos responsables de que una célula normal se transforme en un tumor:

• Activación de oncogenes - genes que indican al nuevo cáncer que crezca

• Pérdida de supresores de tumor - genes que le habrían dicho al cáncer que parara su crecimiento y

• Pérdida de los genes reparadores de DNA - genes que normalmente trabajan para mantener la integridad del genoma; sin ellos, es mucho más probable que los otros cambios ocurran

Una analogía muy común es comparar la célula con un automóvil. El pedal del acelerador representa los oncogenes los cuales, cuando se activan, es como fijar el pedal en la posición de "a tope". El pedal del freno es el equivalente a los supresores de tumor; la pérdida de éstos significa que el coche no puede parar. Quizá es apurar la analogía un poco pero un mecánico de coches incompetente representaría la pérdida de los genes reparadores de DNA como el tener un individuo inepto trabajando sobre el coche causaría un incremento de la probabilidad de problemas en el freno y acelerador.

Esto lleva entonces a que para realmente destruir las células del cáncer que hay en el cuerpo, no es suficiente con tener fármacos efectivos dirigidos a alguna de las rutas de crecimiento del cáncer, es además esencial tener una forma de monitorizar el cáncer en si mismo de manera que la terapia de fármacos pueda ser cambiada para ajustarse al tumor según éste evoluciona. De esta forma, podría ser posible usar una secuencia de tratamientos para permitir un mejor resultado para el paciente. De esta forma, sería posible usar una secuencia de tratamientos para hacer posible un mejor resultado para el paciente.

Las herramientas para permitir esto están ahora emergiendo en forma de biomarcadores de cáncer. La palabra "biomarcador" tiene una definición amplia y esencialmente es cualquier cosa asociada con la respuesta a los fármacos que pueda ser medida. Esto incluye biomarcadores predictivos -los cuales pueden ser usados para seleccionar pacientes- y biomarcadores de respuesta que (como su nombre sugiere) indican si el fármaco está funcionando o no. Hay muchas clases de moléculas biológicas que pueden ser testadas como biomarcadores. Los más fundamentales para el cáncer son los biomarcadores genéticos debido a que el cáncer es, esencialmente, una enfermedad genética que es causada por cambios genéticos somáticos. Los cambios genéticos somáticos son las alteraciones subyacentes que pueden predecir cómo un tumor individual (particular) responderá al tratamiento e incluyen mutaciones, cambios por metilación, reorganizaciones de genes y cambios en la expresión de genes. Todos estos cambios genéticos causan una gran cantidad de otras variaciones a la célula, a su entorno inmediato y al cuerpo en general y, como resultado, otros biomarcadores tales como proteínas, péptidos, carbohidratos y metabolitos.


Ello nos lleva pues a que para realmente destruir totalmente las células del cáncer del cuerpo, no es suficiente tener fármacos efectivos que se dirijan a alguna de las vías de crecimiento del cáncer…


Para que un biomarcador sea exitoso guiando futuros tratamientos con fármacos, hay dos requerimientos clave. El primero es obviamente que el marcador, cualquiera que él sea, debe estar asociado con la respuesta al fármaco. En el lenguaje del diagnóstico, debe mostrar utilidad clínica o, en términos comunes, debe responder la cuestión ¿y qué? Si no hay una decisión de tratamiento claramente definida en base al uso del biomarcador, entonces, probablemente no merece la pena testarlo en la primera fase.

El segundo requerimiento tiene mucho más que ver con la practicabilidad de implementar una estrategia de selección del fármaco dirigida por el biomarcador. Normalmente al comienzo del tratamiento habrá una biopsia del tumor disponible: éste es un material excelente para la medida de muchos tipos de biomarcadores y es probablemente la muestra ideal. Hay, sin embargo, un importante problema con la biopsia del tumor. Previamente en este artículo se remarcó que sería esencial tener una vía de monitorización del tumor a medida que éste evolucionaba. Desafortunadamente, para la mayoría de cánceres no hay manera práctica y segura de tomar repetidas biopsias primarias, por tanto, se convierte en esencial poder usar una fuente diferente de material del tumor o incluso un sustitutivo para el tumor en sí.

Hay en la actualidad un gran acuerdo de interés en la detección de células del tumor circulantes [1] o de ácidos nucleicos circulantes que hayan sido derramados por el cáncer. Estos métodos pueden ser solicitados técnicamente y sufrir de falta de sensibilidad pero tienen la enorme ventaja que la toma de muestras regular es a la vez posible y cómoda. Si estos métodos pueden ser perfeccionados a un nivel realizable, la puerta puede estar abierta para la monitorización del biomarcador y el ajuste de la terapia.

Hay también la posibilidad de usar un biomarcador sustitutivo. Por ejemplo, los folículos del pelo tienen los mismos orígenes epiteliales que muchos cánceres y pueden ser usados para indicar si un fármaco está teniendo o no el efecto esperado dentro del cuerpo.

El uso de biomarcadores para guiar la terapia está todavía en su infancia y, aunque ha habido un número notable de éxitos recientes tales como el uso del estado de mutación del KRAS [2] para guiar el uso de los fármacos de cáncer colorectal Erbitux (cetuximab) [3,4,5,6] y Vectibix (panitumumab) [7] y la asociación entre mutaciones de EGFR y la respuesta a Iressa (gefitinib) [8,9,10] y Tarceva (erlontinib) [11], queda todavía un largo camino por recorrer antes de que los biomarcadores pasen a ser una parte del régimen completo del tratamiento del cáncer. Un mayor uso de los biomarcadores de cáncer no es la única innovación necesaria para mejorar los resultados con los fármacos para el cáncer pero, quizás con su creciente adopción pronto seremos capaces de informar que el tratamiento para el cáncer ha mejorado de "podría ser mejor" a "un buen comienzo".

Referencias


1. Horiike A, Kimura H, Nishio K, Ohyanagi F, et al. Detection of Epidermal Growth Factor Receptor Mutation in Transbronchial Needle Aspirates of Non-Small Cell Lung Cancer. Chest. 2007;131(6):1628-1634.

2. Jimeno A, Messersmith WA, Hirsch FR, Franklin WA, Eckhardt SG. KRAS Mutations and Sensitivity to Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors in Colorectal Cancer: Practical Application of Patient Selection. J Clin Oncol. 2009;27(7):1130-1136.

3. Bokemeyer C, et al. K-RAS status and efficacy of first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab: The OPUS experience. J Clin Oncol. 26:2008. (May 20 suppl; abstr 4000)

4. Van Cutsem E, et al. K-RAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: The CRYSTAL experience. J Clin Oncol. 26: 2008. (May 20 suppl; abstr 2)

5. Tol J, Koopman M, Rodenburg CJ, Punt CJ, et al. A randomised phase III study on capecitabine, oxaliplatin and bevacizumab with or without cetuximab in first-line advanced colorectal cancer, the CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). Annals of Oncology. April 2008.

6. Tejpar S, et al., Relationship of efficacy with K-RAS status (wild type versus mutant) in patients with irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer (mCRC), treated with irinotecan (q2w) and escalating doses of cetuximab (q1w): The EVEREST experience (preliminary data). J Clin Oncol. 26: 2008. (May 20 suppl; abstr 4001)

7. Amado RG, et al. Analysis of K-RAS mutations in patients with metastatic colorectal cancer receiving panitumumab monotherapy. Paper presented at: European Cancer Organization (ECCO), May 24-26, 2007, Limassol, Cypress.

8. Kimura H, Kasahara K, Kawaishi M, et al. Detection of Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Serum as a Predictor of the Response to Gefitinib in Patients with Non Small-Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2006; 12(13).

9. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of nonsmall-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004; 350:2129-2139.

10. Guillermo Paez J, Pasi A, Jänne, Jeffrey C.Lee, et al. EGFR Mutations in Lung Cancer: Correlation with Clinical Response to Gefitinib Therapy. Originally published in Science Express, 1-10. 4 AD. Science. 2004; 304(5676):1497-1500.

11. Mack P, Holland W, Burich R, Davies A, Gandara D, et al. Predictive value of EGFR and KRAS mutations detected in plasma from non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with docetaxel and intermittent erlotinib. In: Proceedings from the American Society of Clinical Oncology; May 30-June 2, 2008; Chicago, IL. Abstract 8062.