Biomarcadores en la valoracion del riesgo cardiovascular

COPYRIGHT STATEMENT: Reprinted from the May/2009 issue of MLO with permission for translation into Spanish and Portuguese by Blauplanet.com from Nelson Publishing Inc. (NPI), publisher of Medical Laboratory Observer, and of the website www.mlo-online.com. MLO is a peer-reviewed journal. All clinical articles published in MLO have been reviewed by laboratory experts to ensure accuracy, thoroughness, and suitability.

Artículo original (Biomarkers for cardiovascular risk assessment) escrito por el Dr. Robert L. Wolfert y publicado en Medical Laboratory Observer (MLO), mayo 2009. Este artículo es propiedad de Nelson Publishing Inc, la empresa editora de MLO.

Traducido al castellano por Mª Cecilia López García, enero 2010.

Biomarcadores en la valoración del riesgo cardiovascular


La investigación en biomarcadores de inflamación ha abierto una nueva era en la valoración del riesgo en pacientes con enfermedad cardiovascular (CVD, del inglés cardiovascular disease). De las docenas de biomarcadores candidatos, hay dos que han acumulado suficientes evidencias publicadas que avalan su utilidad en la práctica clínica: la proteína C reactiva determinada con técnicas de alta sensibilidad (hs-CRP del inglés high-sensitivity C-reactive protein) y la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2 del inglés lipoprotein-associated phospholipase A2).

Revisión clínica de la Lp-PLA2

La Lp-PLA2 es producida principalmente por los macrófagos y está fuertemente asociada con la propensión a rotura de la placa. Debido a que es producida por los macrófagos en las lesiones ateroscleróticas en la íntima arterial, es un marcador más vascular-específico que la hs-CRP u otros marcadores inflamatorios reactantes de fase aguda, la mayoría de los cuales son producidos en el hígado [1]. La Lp-PLA2 está potencialmente ligada a la ruta causal de la inflamación, inestabilidad y eventual rotura de la placa, se encuentra en altos niveles en la capa fina fibrosa del ateroma y puede ser reducido su nivel mediante medicación hipolipemiante (estatinas, fibratos, niacina, ezetimiba y aceite de pescado con omega-3).


Las terapias para reducción de lípidos, incluyendo estatinas, han demostrado que reducen los accidentes cardiovasculares, independientemente de los niveles de partida de LDL-colesterol.


Un resultado elevado de Lp-PLA2 puede indicar la necesidad de una terapia más agresiva, incluyendo el tratamiento par reducir los niveles objetivo de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C, del inglés low-density lipoprotein cholesterol). Las terapias hipolipemiantes, incluyendo las estatinas, está probado que reducen los accidentes cardiovascular, independientemente de los niveles de partida de LDL-C. En múltiples estudios clínicos, la Lp-PLA2 ha demostrado ser un predictor de placa inestable, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico [2]. Dado que las lipoproteínas de baja densidad ha sido demostrado que no son un predictor fiable de accidente cerebrovascular, la medida de los niveles de Lp-PLA2 encaja con esta necesidad clínica no satisfecha.

La Lp-PLA2 principalmente reside en y viaja con partículas de LDL en el plasma mediante unión con apolipoproteína B, aunque está también asociada con lipoproteínas de alta densidad (HDL del inglés high-density lipoprotein) o partículas HDL, lipoproteína (a) y otras lipoproteínas residuales. La Lp-PLA2 está altamente regulada en la placa aterosclerótica y, mediante la hidrólisis de LDL oxidada, este enzima genera dos mediadores proinflamatorios, lisofosfatidilcolina y ácido graso oxidado no esterificado. En estudios preclínicos con animales, la inhibición del enzima atenúa el proceso inflamatorio y enlentece la progresión de la enfermedad aterosclerótica. Un estudio en Fase II, patrocinado por GlaxoSmithKline, mostró que un inhibidor directo de la Lp-PLA2 (darapladib), añadido al tratamiento estándard , previno la expansión del núcleo necrótico, una región dentro de la placa coronaria asociada con un alto riesgo de rotura [3].


Una gran cantidad de evidencias respaldan la Lp-PLA2 como un marcador de riesgo cardiovascular que aporta información nueva más allá y por encima de los factores tradicionales de riesgo, para ayudar a identificar individuos con riesgo incrementado de sufrir un ataque cardiaco o un accidente cerebrovascular.


El factor diferencial de la Lp-PLA2

Numerosas publicaciones (bajo revisión) han confirmado que niveles elevados en plasma de Lp-PLA2 están independientemente asociados con riesgo de enfermedad cardiocoronaria (CHD del inglés coronary heart disease) y accidente cerebrovascular. El estudio The Atherosclerosis Risk in Communities mostró que en individuos con LDL normal, niveles elevados de Lp-PLA2 estaban fuertemente asociados con enfermedad cardiaca y accidentes cerebrovasculares isquémicos, independientemente de los factores de riesgo tradicionales y de la hs-CRP [4,5]. Niveles elevados de ambos marcadores inflamatorios conferían un riesgo todavía mayor de MI y accidente cerebro-vascular. Los individuos con niveles elevados de Lp-PLA2 y de hs-CRP tuvieron más de cuatro veces incrementado el riesgo de ataque cardiaco y más de once veces incrementado el riesgo de accidente cerebro-vascular isquémico. Adicionalmente, los niveles incrementados de Lp-PLA2 doblaron el riesgo de accidente cerebral isquémico a cualquier nivel de presión sanguínea sistólica mientras que los individuos con los niveles más altos de Lp-PLA2 y elevada presión sanguínea tuvieron casi siete veces incrementado el riesgo de sufrir un accidente cerebral isquémico [6]. En el estudio KAROLA, pacientes con alto riesgo seguidos durante cuatro a seis años mostraron una incidencia significativamente más baja de accidentes cardiovasculares si sus niveles de Lp-PLA2 fueron <223 ng/mL [7].

Determinación en el laboratorio de la Lp-PLA2

La determinación de Lp-PLA2 en el laboratorio está disponible en formato ELISA y en formato automatizable. El ensayo usa dos anticuerpos monoclonales altamente específicos y se calibra frente a un estándar bien caracterizado de Lp-PLA2 recombinante para incrementar la exactitud del test. El ensayo automático emplea tecnología inmunoturbidimétrica y puede procesarse en analizadores Hitachi, Modular P de Roche y Olympus. Aplicaciones adicionales están en desarrollo. La proteína Lp-PLA2 en suero es generalmente estable, pero es muy recomendable que las muestras de suero y plasma se recojan y almacenen de acuerdo con los procedimientos del Recommended Specimen Collection and Storage.

Conociendo las limitaciones de los factores de riesgo tradicionales para valorar de manera precisa el riesgo cardiovascular en la población en general, el informe del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel, o NECPATP III, reconocía el potencial de los marcadores inflamatorios para ayudar a afinar la valoración del riesgo cardiovascular. Como la Lp-PLA2 evalúa específicamente la inflamación vascular, personas con niveles elevados de Lp-PLA2 podrían potencialmente ser clasificadas dentro de una categoría de riesgo más alto, indicando la necesidad de ir más allá en la intensidad del estilo de vida y en la terapia de medicación en una proporción directa al grado de riesgo determinado [8-11].


Un resultado elevado de Lp-PLA2 puede indicar la necesidad de una terapia más agresiva, incluyendo el tratamiento para bajar los objetivos para del colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad.


La bibliografía actual ha reportado que el central del percentil 90 de los niveles de Lp-PLA2 está entre 120 y 342 ng/mL para las mujeres y entre 131 y 376 ng/mL para los varones [12]. Recientemente, usando datos de todos los estudios actualmente publicados sobre Lp-PLA2, un grupo independiente de consenso de cardiólogos, neurólogos y analistas clínicos publicó un punto de corte de >200 ng/mL para identificar a los pacientes con riesgo más alto de CHD/CVD [13].

El mismo grupo de consenso recomendó, consistente con las guías ATP III, que la Lp-PLA2 debería ser usada como un complemento a la valoración tradicional de riesgo. Ellos sugirieron que elevados niveles de Lp-PLA2 justificarían estrategias más agresivas de reducción de riesgo, incluyendo tratamiento para reducir los objetivos de LDL-C.

En resumen, una cantidad sustancial de evidencias respaldan a la Lp-LPA2 como un marcador de riesgo cardiovascular que aporta información nueva más allá y por encima de los factores de riesgo tradicionales, para ayudar a identificar los individuos con riesgo incrementado de sufrir un ataque cardiaco o un accidente cerebro-vascular. El nivel del enzima en sangre está relacionado con la progresión de la inestabilidad de la placa aterosclerótica y la probabilidad de rotura de la placa y el consiguiente accidente trombótico. Por tanto, la Lp-PLA2 debería ser usada como un complemento en personas valoradas con riesgo cardiovascular moderado o alto mediante la valoración de los factores de riesgo tradicionales, para ayudar a finar el estado de riesgo absoluto e identificar a los individuos que más se beneficiarían de intensificar la modificación del estilo de vida y las terapias reductoras de lípidos.

Referencias


1. McConnell JP, Hoefner DA. Lipoprotein-associated phospholipase A1. J Clin Lab Med. 2006; 26:679-697.

2. Garza CA, et al. Association between lipoprotein-associated phospholipase A2 and cardiovascular disease: a systemic review. Mayo Clin Proc. 2007; 82(2):159-165.

3. Serruys PW, et al. Darapladib: effects of the direct lipoprotein associated phospholipase A2 inhibitor darapladib on human coronary atherosclerotic plaque. Circulation. 2008; 118:1172-1182.

4. Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Band H, Coresh J. Folsom AR, Heiss G, Sharrett AR. Lipoprotein-associated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation. 2004; 109:837-842.

5. Ballantyne CM, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2, highsensitivity C-reactive protein, and risk for incident ischemic stroke in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Arch Intern Med. 2005; 165:2479-2484.

6. Gorelick PB. Lipoprotein-associated phospholipase A 6. 2 and risk of stroke. Am. J Cardiol. 2008; 101[suppl]:34F-40F.

7. Koenig W, Twardella D, Brenner H, Rothenbacher D. Lipoprotein-associated phospholipase A2, predicts future cardiovascular events in patients with coronary heart disease independently of traditional risk factors, markers of inflammation, renal function and hemodynamic stress (KAROLA). Arterioscler Thomb Vasc Biol. 2006; 26:1586-1593.

8. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285:2486-2497.

9. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002; 106:3143-3421 II-30 -II-31.

10. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003; 107:499-511.

11. Smith SC, Allen J, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Fonarow GC, et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update. Circulation. 2006; 113:2363-2372.

12. Brilakis ES, McConnell JP, Lennon RJ, Elesber AA, Meyer JG, Berger PB. Association of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels with coronary artery disease risk factors, angiographic coronary artery disease, and major adverse events at follow-up. Eur Heart J. 2005; 26:137-144.

13. Davidson MH, Corson MA, Alberts MJ, et al. Consensus Panel Recommendation for Incorporating Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Testing Into Cardiovascular Disease Risk Assessment Guidelines. Am. J Cardiol. 2008: 101 [suppl]:51F-57F.